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“李氏5号方”系列的作用机理及适用范围
一、李氏5号方系列的基本内容
李子中教授经验方“李氏5号方”系列包括脑力智宝、
脑康， 采用现代科技提取中药特定成份制成， 具有通络醒神、豁痰开窍、
活血化瘀、 益肾强精、 补脑填髓、 引药入脑之功效。 从中医学的观点看，
该处方高度契合了脑病多虚多实、 因虚致实、 虚实挟杂的病机特点，
用药兼顾到津、 液、 阴、 血、 精、 髓等多种营养物质的不足和亏损，
以及滞气、 痰浊、 水湿、 瘀血等多种代谢产物的聚集和胶结，
面面俱到又主次分明， 故能用于多种脑病的治疗。 临床上可用于各种原因所致的中枢神经系统发育受阻造成的脑瘫、精神发育迟滞、癫痫、脑积水：
中老年因神经退行性改变引起的脑萎缩、 中毒、 缺血／缺氧；
脑血管病、 颅脑外伤等因素所致的中枢神经系统损伤性脑病等等。
二、李氏5号方系列的毒理试验
根据卫生部《新药审批办法》及其补充规定，
由兰州医学院的药理学教研室孟富敏教授、 吴勇杰副教授，
中山医科大学公共卫生学院卫生毒理教研室陈铁江、 郑丽霞、
吴大伟等研究人员对李氏五号方进行了急慢性毒性试验， 共同证明李氏5号方属于实际无多级。
三、李氏5号方系列的作用机理
李氏5号方发挥作用的机理是多方面的，
中国药科大学刘国卿教授， 广州中医药大学李锐教授、 周莉玲教授及其他们的研究生包金凤、江雪华等，
采用血清药理学方法、 分子生物学方法以及其它多种方法，
进行了大量的动物实验， 取得了可喜的成果。如选择氢溴酸东莨菪碱致学习获得障碍、
D一半乳糖致拟衰老、脑缺血再灌注损伤学习记忆障碍、不完全脑缺血损伤致学习记忆障碍四种动物模型；
PCI2细胞增殖及缺血样损伤、 谷氨酸损伤、一氧化氮损伤、连二亚硫酸钠致缺氧性损伤，
原代培养皮层神经细胞谷氨酸损伤五种细胞损伤模型， 通过行为学、形态学观察及血液流变学、
系列生化指标检测， 研究李氏5号方对上述各种损伤的保护和抑制凋亡及促进增殖再生作用，
实验室资料显示， 对中枢神经细胞损伤保护及凋亡抑制率达93％，
对中枢神经细胞增殖率达63．9％， 籍此揭示李氏5号方治疗多种脑病的作用机理。
1、透过血脑屏障
血脑屏障能有效地维持环境的稳定性，
保证中枢神经系统的正常结构和功能。但是， 血脑屏障并不限制脑组织代谢迅速而量大的物质交换过程。脑病治疗药物如李氏5号方选用入脑药物组方，
可暂时提高血脑屏障的通透性， 使药物通过简单的弥漫过程到达脑组织中的剂量增加；
或通过载体介导及主动运输机制使李氏5号方中的多种氨基酸等神经营养物质进入脑组织发挥治疗作用。
李氏5号方对血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞的新陈代谢及内皮细胞上的受体也有一定影响，
这些机制是李氏5号方通过血脑屏障治疗多种脑病的根本前提。
2、减少脑内ATP的消耗
实验证明， 大鼠脑不完全性缺血8h后，
脑ATP含量明显减少， 乳酸含量明显增加， 李氏5号方4g／kg能使缺血脑组织ATP消耗减慢，
同时乳酸生成明显减少， 说明李氏5号方能降低
不完全缺血／缺氧脑组织的能量消耗， 提高能量利用率， 明显改善脑内能量代谢，
对脑功能的恢复有促进作用。
3、增加脑内RNA含量
哺乳动物组织细胞内DNA含量恒定，
因此， 组织DNA含量的变化可反映组织细胞数目的变化。
实验证明， 李氏5号方各剂量组(1g／kg， 2g／kg，
4g／kg)喂养未成年人鼠15天， 脑蛋白质、DNA、
RNA、 含量均增高， 其中， 蛋白质、 DNA含量增高均无显著差别，
RNA显著升高， 并呈剂量依赖性。 说明使用李氏五号方后脑细胞数日总体上明显增加，
李氏5号方有促进脑发育的作用。 由于通过学习而获得的经验和行为，
是由神经元内部的RNA分子结构来承担贮存任务的， 即通过RNA结构变化的密码使新的经验长久保存下来，
所以RNA属于记忆分子。 使用李氏5号方后， RNA的含量增加，
说明使用李氏5号方有促进记忆利益智作用。
4、改善血液流变性和微循环障碍
通过结扎双侧颈总动脉制备不完全脑缺血损伤致学习记忆障碍小鼠模型，
实验证明， 不完全脑缺血损伤小鼠伞血粘度(1S 、300S)，
全血还原粘度(1S 、 300S)、 血浆粘度、 红细胞硬性
指数、 红细胞聚集指数均较假手术组明显升高， 血液处于高度浓、粘、凝、聚状态。这主要是由于红细胞聚集性增加，
变形能力降低所致， 造成脑血流瘀滞， 循环阻力增高， 脑微循环障碍，缺血／缺氧，
加剧脑水肿和继发性脑损害。 李氏5号方低、 高剂量组(4g／kg、
8g／kg)均能显著有效地降低全血粘度(300S)、 全血还原粘度(1S
、 300S)、 血浆粘度、 红细胞硬性指数等。 提示李氏5号方可改善血液流变性及微循环障碍，
促进血液循环正常运行， 降低血管阻力， 增加脑血流量，
从而减轻脑水肿和继发性脑损伤。
5、提高酶的活性，诱导酶的合成
通过观察李氏5号方(2g／kg，
4g／kg， 8g／kg)对氢溴酸东莨菪碱致学习记忆获得障碍小鼠模型、
D一半乳糖致拟衰老小鼠模型的保护作用， 结果表明。 该药能有效降低血清及脑内胆碱酯酶(AChE)的活性，
抑制AChE合成， 提高超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—Px)活力。从而提高机体抗氧化酶活性，
清除氧自由基、 抑制胆碱酯酶合成， 减少乙酰胆碱分解，
提高脑内乙酰胆碱水平， 从而改善小枢神经系统的功能。
6、调节三大神经递质水平
如上所述， 李氏5号方通过影响AChE而调节乙酰胆碱水平。
通过氢溴酸东莨菪碱造模还证实， 李氏五号方能显著提高脑内谷氨酸(Glu)、
天门冬氨酸(Asp)水下平， 降低v一氨基丁酸
(GABA)水平。 由于Glu和Asp是氨基酸类神经递质中两种主要的兴奋性氨基酸，
GABA是一种抑制性神经递质，他们在中枢神经内有其广泛的特异性受体，
它们的突触联系约占中枢突触的
—半左右， Glu, Asp均叫可选择性地与递质受点结合，
激活N一的单胺类神经递质去甲肾上腺素(NA)、 肾上腺素(A)、
多巴胺(DA)、 5一羟色胺(5一HT)、 组胺等合成前体色氨酸(TP)的含量。从而对单胺类神经递质的合成、释放、
失活和生物效应起调节作用。 由此可见， 李氏五号方能综合调节脑内乙酰胆碱能、
单胺类、氨基酸类二大神经递质系统。
甲基一D一天门冬氨酸受休(NMDA—R)，
使Ca 通道开放，Ca内流增加， 调节兴奋性突触的传递和发育过程中突触的可塑性;
GABA作用于GABA受体的结合点后， 使CI通道开放，
从而拮抗Ca”内流， 在同一受体上通过变构效应调控受体功能。
另外， 通过D一半乳糖致拟衰老模型证实，
李氏5号方(2g／kg， 4g／kg， 8g／kg)能降低脑组织内因缺血损伤而显著升高
7、减少一氧化氮生成
一氧化氮(NO)做为一种非传统的神经递质，
由一氧化氮合酶(NOS)降解精氨酸产生， 它具有极短的半衰期，
通过弥散作用通透细胞膜， 从胞内迅速弥散到胞外， 广泛作用于神经元胞体、
末梢、 胶质细胞以及内皮细胞等， 它的功能具有双向性和选择性。NO在许多病理过程中是抑制线粒体产生能量的正常功能，
导致细胞死亡的毒性反应。 内皮细胞来源的少量的NO是通过直接作用于胞浆的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，
使其活化产生cGMP作用于PKG， 从而发挥生理性兴奋功能，
根据当时神经元突触的活动状况， NO的生物效应表现为增强或抑制作用。通过缺血性脑损伤造模证实，
李氏5号方(4g／kg， 8g／kg)能显著降低小鼠脑组织中因缺血再灌注损伤而升高的NO含量，
从而减轻NO的神经细胞毒性作用， 保持NO在脑网络信息传递中发挥非传统的中枢信使作用。
另外， 通过硝普钠(在水溶液中可产生NO)对PCI2细胞的损伤造模，
使用李氏五号方(3g／kg，6g／kg， 12g／kg)含药血清后，
乳酸脱氢酶(LDH)释放明显降低， PCI2细胞存活数增加。
李氏5号方表现出较强的对神经细胞的保护作用， 可能与阻断Glu介导的NO合成通路，
减少NO合成有关。
8、促进神经生长因子的合成和分泌
神经生长因子(NGF)是一种特殊的蛋白质，
对神经组织具有多种营养性生物效应， 如它能促进神经干细胞的分化，
维持神经元的特异功能和存活时间， 引导神经纤维的生长，
促进神经损伤的修复与再生作用等。 实验证实， PCI2细胞生长繁殖速度快，因而在48h已呈现生长旺盛状态，
因营养耗竭而导致72h生长缓慢并进而停滞。 李氏5号方水煎剂及含药血清在24h、
48h、72h均能不同程度地促进PCI 2细胞的增殖，
且呈浓度或剂量依赖性， 这表明李氏5号方对体内神经元的生长可能也有促进作用。
同样， 实验结果也表明， 李氏5号方对PC1 2细胞缺氧损伤或NO损伤及Glu损伤、
原代培养的皮层神经细胞Glu损伤或NO损伤等均有明显的保护作用，
表现为减少细胞突起结构的消失， 减少细胞碎片的形成， 提高神经细胞存活率。
这说明李氏五号方的有效成份没有因胃肠消化或体内代谢而丧生，
以及本身无直接作用但经体内代谢后产生生物效应， 这种有效成份或代谢后产物有类似神经生长因子的直接作用，
或刺激第二信使通过Ca和cGMP的相互关系而间接起作用。
9、其他可能的作用机制
关于李氏5号方的作用机制目前尚未全部明了，
还在进一步研究之中， 如： ①李氏5号方对神经细胞膜流动性的影响；
②李氏5号方对脑内神经肽含量的影响； ③李氏5号方对神经细胞电生理的影响；
④李氏5号方对神经细胞相关调控基因的影响等等。
专家组鉴定意见认为：
“经PCI2及原代培养皮层神经细胞的实验研究， 该组方对神经元损伤有显著的保护作用，
对神经细胞具有明显增殖作用。 此项研究表明， 该组方对神经元有促进生长发育、
损伤修复、 凋亡抑制、 从而促进中枢神经细胞的激活、 增殖再生。
”基于以上研究， 可以肯定李氏5号方是通过多环节、 多途径、
多靶点发挥对神经元的损伤保护、损伤修复、 凋亡抑制、促进增殖再生、
重建神经网络， 或激活休眠神经元、 促进神经干细胞发育分化的，
从整体上促进学习、 记忆和发挥益智作用。
李氏5号方系列适用范围
中枢神经系统发育受阻所造成的精神发育迟滞、弱智及各种原因(如感染、
中毒、缺氧、脑血管病、脑外伤等)所造成的脑损害所出现的意识、智能、脑外伤等)所造成的脑损害所出现的意识、运动、语言、视听功能障碍。癫痫、脑积水、精神障碍等临床各种症状。因中枢神经系统退行性改变所引起的老年性痴呆、帕金森氏症。因遗传代谢以及染色体异常引起的各类脑病。中枢神经系统疾病，不论其病灶在大脑皮层、基底节、脑干还是在小脑，病变性质是外伤、血管病、炎症、变性病、先天性疾病，病程不论长短，均可用李氏5号方系列。 |
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